4月18日，生物学杂志《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）在线发表了中山大学副教授黄军就的研究^[1]：他们利用一种叫做CRISPR/Cas9的工具成功修改了多个人类三原核受精卵中编码血红蛋白beta亚基的基因HBB，这是第一次发表编辑人类胚胎基因组的研究。这一结果不但揭示了基因组编辑技术走向临床前必须攻克的若干技术问题，也重燃了生命科学界的一个重大争论——人类是否应该修改自身的基因。

长期以来，由于缺乏足够高效的工具，对包括人类在内的灵长类动物进行基因修饰一直是个根本无从下手的难题。而CRISPR/Cas9系统的横空出世，直接将这个长期停滞不前的进程一举推进到了实际应用的阶段。大约在一年前，昆明动物所的季维智研究员利用CRISPR/Cas9系统成功制造出了两只经过基因修饰的嵌合体猕猴，从而证明了CRISPR/Cas9系统在灵长类身上的可行性^[2]，自此编辑人类基因也就是一个时间问题了。

世界上第一对利用CRISPR/Cas9技术得到的基因修饰猴，图片来自：参考资料2

黄军就的团队也考虑了实验伦理问题，他们刻意挑选了一种不能正常发育成个体的畸形受精卵——这些受精卵是在人工授精过程中，一个卵子意外被两个精子同时受精而产生，它会形成一种具有三套染色体（三倍体）的异常胚胎，因而无法正常发育。而且，研究团队只让这种受精卵存活了48小时（大约会发育到八细胞期）便终止发育。

黄军就团队选取的三原核受精卵。图片来源：参考资料1

不过即便如此，这项研究还是在业内掀起了不小的争议。据《自然》新闻的消息，黄军就本人表示，他的这项研究没能发表在诸如《自然》或《科学》等国际一线期刊的原因之一就是伦理争议^[3]。伦敦大学的遗传学家雪莉·霍奇森（Shirley Hodgson）表示：“我认为这样的研究已经明显远离了目前可接受的科研范畴。”

那么，这样的技术是否应当用于人类自身呢？一种声音认为，这些基因改造技术可以用来帮助遗传病患者，让他们及其后代都免除家族性疾病的梦魇。事实上，自从CRISPR/Cas9技术问世以来，已经有一系列的动物实验表明，有针对性地对胚胎^[4]乃至成年个体^[5]使用这类技术，可以达到传统方法难以比拟的疗效。如果类似的方法被用在人类身上，受益人数势必难以估量。然而目前，在英国和德国等欧洲国家，对人类生殖系进行基因操纵的研究是被法律禁止的，而在美国，这样的研究只能在严格的管制下用非联邦的经费进行。肯特大学的生物学教授戴伦·格里芬（Darren Griffin）说：“随着CRISPR/Cas9的广泛运用，（像黄军就团队）这样的研究结果迟早会出现。如果这项技术被证明是安全的，问题才变成将这项技术运用到临床是否有违伦理道德。“

然而，即便抛开伦理因素，黄军就的研究也证明这项技术目前还远未成熟。对三原核受精卵中HBB的修改遭遇了不小的障碍。研究者对54个经过基因修改并存活下来的三原核受精卵进行了基因检测，其中只有28个的目标片段被成功剪切。此外，包括本次中山大学的研究在内，大量基于CRISPR/Cas9等新兴基因编辑技术的研究都报道了一种称为“基因脱靶”（off-target effect）的现象，也就是说，这些技术有一定的几率去“篡改”靶标序列以外的基因。这种伤及无辜的概率虽然不高，但是考虑到在胚胎中这种改变会被人世世代代地遗传下去，因此从临床角度看，研究者必须对这种风险采取零容忍的态度。实际上，这一技术的效率和脱靶效应一直是一对很难解决的矛盾，效率提升的同时脱靶效应就会加剧，反之亦然。这个矛盾已成为CRISPR/Cas9走向临床应用的最大障碍。

在学术界内部，对于编辑人类基因的做法也是质疑声不断^[6]，其中最尖锐的批评莫过于对现有基因编辑技术的风险担忧。甚至有科学家建议^[3]说，在我们找到合理的方向之前，这类研究应该全部暂停。爱丁堡大学的布鲁斯·怀特洛（Bruce Whitelaw）教授指出：“这项结果表明基因组编辑技术的使用正在被拓展，但同时也强调了许多应用还亟待技术优化。基因组编辑固然是一项令人兴奋的技术工具，但它仍然还处在发展阶段。“

据悉^[3]，目前中国至少有四家实验室正在开展编辑人类胚胎基因的相关工作。英国克里克研究所的罗宾·巴杰教授表示（Robin Lovell Badge）：“我预期今年将会有若干个类似的研究发表，黄军就和同事的这项实验结果只是首篇。”截至发稿时，黄军就并未就此项研究对果壳网科学人做出回应。

参考资料：

1. Liang, P., Xu, Y., Zhang, X., Ding, C., Huang, R., Zhang, Z., ... & Huang, J. (2015). CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein & Cell, 1-10.
2. Niu, Y., Shen, B., Cui, Y., Chen, Y., Wang, J., Wang, L., ... & Sha, J. (2014). Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell, 156(4), 836-843.
3. David Cyranoski& Sara Reardon. (2015) Chinese scientists genetically modify human embryos. Nature News
4. Wu, Y., Liang, D., Wang, Y., Bai, M., Tang, W., Bao, S., ... & Li, J. (2013). Correction of a genetic disease in mouse via use of CRISPR-Cas9. Cell Stem Cell, 13(6), 659-662.
5. Yin, H., Xue, W., Chen, S., Bogorad, R. L., Benedetti, E., Grompe, M., ... & Anderson, D. G. (2014). Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nature biotechnology.
6. Edward Lanphier, Fyodor Urnov, Sarah Ehlen Haecker, Michael Werner& Joanna Smolenski. Don’t edit the human germ line. Nature News

文章题图：参考资料[1]