蚊子，重量不到3毫克的微小生物，却是最可怕的杀手。由它传播的疟疾，每年要夺走60万生命。

而人类对抗蚊子的重要武器之一——杀虫剂，却停滞了数十年。

蚊子的抗药性，正在慢慢增强，疟疾的威胁日益严重。

 

停滞的数十年：被抗药性逼到墙角

“目前，疟疾主要集中在贫困国家，可他们恰恰缺乏持续研发杀虫剂的资金和条件。”中国科学院上海有机化学研究所研究员邢萍说。

相比之下，发达国家通常已经消除了本地疟疾。在完善的基础设施以及健全的监测和诊断网络支持下，他们能够在面对输入性病例时及时采取措施，因此，缺乏长期投入杀虫剂研发的动力。

而对于贫困国家，即便有研发的动力，却很难有足够的资金和技术条件。因为杀虫剂不仅要精准杀死目标蚊虫，还要确保对人类和周围环境、以及环境中的其他生物安全。更重要的是，它必须经济易用，才能在资源匮乏的地区普及。

种种因素的叠加下，杀虫剂已经很多年没有更新。而杀虫剂抗性是疟疾多年无法被消除的重要原因之一。

其中，最常见的菊酯类杀虫剂，其抗药性已经在撒哈拉以南非洲近乎全域扩散。

研发新的杀虫剂，势在必行。

可新的突破口在哪里？

 

传统经验的科学解码

在几千年的生活经验中，中国人摸索出不少驱虫的办法——端午挂艾草、洒雄黄酒、用菖蒲薰屋……

“老祖宗留下的这些方法，本质上是一种经验。但为什么有效？机制是什么？需要科学解释。要想让它在现代社会发挥作用，就要找到其中真正起作用的分子。”邢萍说。

她和团队将目光投向了中草药。历史已经证明，这里藏着改变世界的可能。青蒿素来源于中草药，经过科学家的研究、分析，它成为了目前疟疾治疗的一线药物。

中草药品种浩如烟海，仅常见单方，即单个的中草药就有几千多味，每一味中可能含有数十至数百种化合物，整个化合物备选有几万个。

人工逐一实验几乎不可能，于是团队把海量中草药成分装进数据库，借助计算机模拟和大数据分析，从中挑出最有潜力的候选分子。

 

从古籍到大数据：一张不断扩展的藏宝图

这一切的基础，是上海有机所几代科研人员几十年如一日的积累。

从上世纪50年代起，有机所的前辈们就开始着手建立中草药化合物数据库——从古籍、药典、研究论文中整理每一味草药，理清它的化学成分，逐个确认分子结构、物化性质和已知功效。

这份数据库像一个不断扩展的藏宝图，为后来的科研奠定了坚实的基础。

“我们今天能够在几万种分子中建立起虚拟筛选预测平台，其实是站在前辈的肩膀上。”邢萍说。

根据邢萍和团队输入的一系列判断指标，预测平台会为每个化合物打分。“杀虫的概率是多少？驱虫的概率是多少？它的毒性对环境的和人的影响，这样形成一个数据出来。”

“如果纯靠人工，就需要一个一个地合成化合物，再一个一个地测试，复杂一点的化合物，光是合成这个步骤可能就要一两年。按传统方式，我们到现在可能连百分之一的工作都完不成。”

但现在，团队能够迅速完成第一轮虚拟筛选，5万多个化合物的筛选池一下子被缩小到三四千个有潜力的候选分子。

但它们还要经过化学家的筛选和改造。

 

化学家的“二次创作”

“机器始终是机器，有些分子一看就不现实。”邢萍说，比如结构过于复杂、合成成本高昂的化合物，就算有效，也难以应用于贫困地区。化学家们会在计算机筛选出的清单中，优先选择结构简单、合成路线短、经济适用性好的化合物。

接下来的工作，就是改造、设计化合物，要针对蚊子的生物特性“量体裁衣”。

蚊子的外骨骼表面覆盖着一层蜡质膜，这是天然的屏障。为了让杀虫剂渗透进去，分子需要一定的脂溶性，不然它落在蚊子外壳上，就会像一滴水落在荷叶上，“啪”地滑落了。

然而，这个化合物也不能完全是脂溶性，它需要一定水溶性，才能在进入蚊子体内后，跟某些蛋白质结合，达到杀虫效果。

于是，化学家会在化合物的骨架上引入适量的疏水基团，或者改变侧链结构，精确调节它的亲水/亲油平衡。

有时候，化学家也会尝试在化合物中引入氟原子。氟的存在会让分子更容易挥发，影响蚊子的嗅觉系统，从而达到引诱杀虫的效果。

“有一些结构是必须保留的，我们做的，就是在不动核心结构的前提下，把其他部位改得更锋利、更高效。”邢萍说。

其实这中间最关键也最难的一步，就是找到核心结构。

这不仅需要化学家对化合物有深入的理解和丰富的实验经验，还必须谨慎验证。“比如我有一个二硫化合物，如果我想确定硫对这个化合物的影响，我可以在实验中，把硫原子换成氧原子，因为硫跟氧在化学上是很相似。替换之后，那就发现化合物没有活性了，那就能说明硫有一定作用。”

化学家改造后的化合物，会再次进行虚拟筛选，如此几轮迭代，最终挑选出了上百个化合物接受实战考验——蚊子测试。

 

72小时，生死观察

蚊子测试有一套国际通行的标准流程。

首先，研究人员将安眠药般的麻醉气体吹入蚊笼，让蚊子暂时“睡着”；然后用极细的注射针，将一滴杀虫剂溶液滴在蚊子颈背处。待蚊子苏醒，便开始72小时的观察，确定死亡率。

这个精细的实验中，有很多微妙的平衡需要掌握。“首先，麻醉剂的用量要控制，不能一下子杀死蚊子，必须让它从麻醉中醒来，再慢慢死亡，如果马上死掉就无法判断，死亡是麻醉导致的还是杀虫剂。”

而且实验的蚊子也要精挑细选，必须是在“青壮期”的蚊子，让它们在生命力最强的时候，接受杀虫剂的检验。

在这些严格的测试中，有一类化合物的表现让团队眼前一亮。“我们发现有一类葱蒜类化合物，在1‰的极低浓度下，能在72小时内杀死90%的蚊子。”

更令人振奋的是，邢萍和团队将这类化合物送到国外，在抗药蚊子身上也做了测试。结果发现这些化合物完全没有抗药性。

这或许意味着，这类具有全新的结构的化合物，有望成为拥有崭新作用机制的杀虫剂，为全球消除疟疾开辟新的防线。

 

叩开新武器的大门

目前，团队已从葱蒜类化合物中锁定了5个高活性化合物。但要走向实际应用，还需跨越更多关卡：环境安全性评估、剂型开发、成本控制……这些都需要时间和资金。

但一个全新的武器库大门，已经被叩开。

“杀虫剂的推广要兼顾经济性与可持续性。尤其是在贫困地区，产品必须价格低廉、使用方便，同时不能破坏环境。”邢萍说。

未来，这些化合物可能会被制成长效蚊帐、室内喷雾，甚至是可控释放的户外防护剂型，为受疟疾困扰的社区提供新的保护屏障。

将传统中草药与大数据结合，开辟一条对抗疟疾的新路径，这才是了不起的创新。